建安四年孙策要攻打荆州，拜周瑜为中护军，兼任江夏太守，随军征讨。十二月，孙策率周瑜等人攻破皖城，虏获袁术手下刘勋家人及他们部下的男女亲族，其中桥公二女皆国色天姿，孙策自纳大乔，周瑜纳小乔。孙策对周瑜说：“桥公之女，虽经战乱流离之苦，但得我们二人作女婿，也足可庆幸了。”接着进攻寻阳，败刘勋，第二年年初讨江夏，又回兵平定豫章、庐陵。周瑜留下来镇守巴丘。 （一起做兄弟，一起娶老婆）
4.，孙策遇刺身亡，时年26岁，临终把军国大事托付孙权。孙权统业时，年龄尚小，只有会稽、吴郡、丹阳、豫章、庐陵数郡，其偏远险要之处也尚未全附。天下英雄豪杰散在各个州郡，并未和孙氏建立起君臣之间相互依赖的关系。张昭和周瑜等人认为孙权能与他们一起成就大业，所以倾心服侍他 。（阴谋论滚粗，周瑜从无二心，坚定支持孙权。）
周瑜从外地带兵前来奔丧，留在吴郡孙权身边任中护军，同长史张昭共同掌管军政大事。 当时孙权只是将军，宾客礼节都很简单，唯独周瑜用君臣的礼节表达对孙权的支持 。