虽然清军是他引入关的，永历皇帝也是他赶尽杀绝的，但他还是决定举起反清复明的旗帜，号召反清势力和他一起造反。民间的反清力量如同散沙，一直都无法与朝廷对抗。如今吴三桂举旗造反，人们虽然明知他是奸臣，但还是有人想要借用他的势力，希望先灭了清王朝，再清算吴三桂的旧账。
就这样，在吴三桂的号召下，福建的耿精忠、广西的孙延龄、广东的尚之信等人先后举兵造反。清军东征西讨，疲于应付，直到公元1676年才扭转局势。之后，耿精忠、尚之信投降，孙延龄被杀，只剩下吴三桂还在坚守。
公元1679年，逐渐落败的吴三桂在衡阳称帝，国号大周。只可惜，称帝也未能挽回落败的颓势。同年秋季，吴三桂病死，他的孙子吴世璠又抵抗了三年，最终落败自杀。三藩之乱就此结束。
此后，清王朝为了避免三藩之乱重现，将原属三藩的兵力分编入八旗，彻底消除了藩镇。两年后，一直活动于台湾的明郑政权被消灭，有组织的反清复明活动就此结束，清王朝的统治逐渐稳定下来。